Kaikki alkaa, kun 14-vuotiaalle Madoka Kanamelle – tytölle, jota ympäröivät hyvät ystävät ja perhe – tarjotaan toive saada mitä tahansa hän haluaa vastineeksi siitä, että hänestä tulee Puella Magi (taikatyttö), joka taistelee voimakkaita noitia vastaan, jotka aiheuttavat sairauksia, onnettomuuksia ja itsemurhia ihmisille.

Tarinan edetessä paljastuu todelliset ja synkät seuraukset Puella Magiksi ryhtymisestä, ja miksi salaperäinen tyttö Homura Akemi (toinen Puella Magi) haluaa estää Madokaa tulemasta sellaiseksi.